Infection persistante par le SARS-CoV-2 : importance et implications (Synthèse de l’article The Lancet Infectious Diseases, juillet 2024)

Introduction

Le SARS-CoV-2 est principalement connu pour provoquer des infections aiguës de courte durée. Cependant, les auteurs de l’article du Lancet Infectious Diseases mettent en lumière un phénomène moins visible : des infections persistantes par le SARS-CoV-2, c’est-à-dire des infections qui se prolongent bien au-delà de la phase aiguë avec une réplication virale continue. Bien que ce scénario concerne une fraction minoritaire de patients, il représente un problème majeur de santé clinique et publique qui mérite une attention prioritaire. En effet, ces infections prolongées posent plusieurs défis : elles sont souvent méconnues ou non diagnostiquées, elles pourraient impliquer la formation de réservoirs du virus dans l’organisme requérant des approches spécifiques de diagnostic et de traitement, et elles risquent de favoriser l’émergence de nouveaux variants du SARS-CoV-2. Ce billet de synthèse reprend les points clés de l’article, de façon rigoureuse mais accessible, afin de comprendre pourquoi les infections persistantes au SARS-CoV-2 constituent un enjeu important en 2024. Nous verrons comment les auteurs définissent ces infections, quelles en sont les preuves et les populations à risque, quelles sont les conséquences cliniques, scientifiques et épidémiologiques du phénomène, et enfin quelles recommandations ils formulent pour y faire face.

Encadré – Personnes immunodéprimées : on qualifie d’immunodéprimées les personnes dont le système immunitaire est affaibli – par exemple à cause d’une maladie (VIH non contrôlé, cancers hématologiques, etc.), d’une greffe d’organe ou d’un traitement immunosuppresseur. Ces personnes ont plus de mal à éliminer les infections et sont donc plus vulnérables aux infections persistantes.

Qu’est-ce qu’une infection persistante par SARS-CoV-2 ?

Définition : Dans cet article, une infection persistante est définie comme une infection par le SARS-CoV-2 d’une durée inhabituellement longue, avec un virus qui continue de se répliquer activement dans au moins un site de l’organisme (pas forcément dans les voies respiratoires supérieures). Autrement dit, l’infection n’est pas simplement “résiduelle” – elle n’est pas terminée et le virus n’est pas totalement éliminé, contrairement à la majorité des cas d’infection aiguë.

Cours normal de l’infection aiguë : D’ordinaire, chez la plupart des individus, le virus n’est plus détectable dans le nez ou la gorge quelques jours à quelques semaines après l’infection initiale. Une méta-analyse de 79 études (plus de 5000 participants, infectés en 2020) a montré que le virus infectieux n’est généralement plus isolable à partir des sécrétions respiratoires environ 9 jours après le début des symptômes, même si l’ARN viral peut rester détectable en moyenne pendant 17 jours dans le nez/gorge et 14 jours dans les poumons. D’autres travaux (y compris des études où l’on a volontairement exposé des volontaires au virus) confirment que dans l’immense majorité des cas, l’ARN viral disparaît des voies respiratoires en moins de 30 jours après l’infection, quel que soit le variant ou le statut vaccinal. Toutefois, il existe une “queue de distribution” assez étalée : quelques individus isolés continuent à éliminer du virus (ou du matériel viral) bien au-delà de cette période. Par exemple, des cas ont rapporté une excrétion d’ARN viral pendant 83 jours dans le nez et jusqu’à 126 jours dans les selles. Ces durées sont très au-delà de la normale et indiquent que, dans de rares cas, l’infection peut persister plusieurs mois.

Preuve de persistance active : Il est important de noter que la détection prolongée d’ARN viral ou d’antigène (protéine virale) ne suffit pas en soi à prouver une infection persistante active. Parfois, l’ARN détecté tardivement peut provenir de débris viraux ou de virus inactifs. Pour affirmer qu’il y a infection persistante, il faut des signes que le virus continue de se répliquer. Dans la littérature scientifique, on a désormais documenté au moins 60 patients pour lesquels il existe des preuves concluantes d’infection persistante du SARS-CoV-2. Chez ces patients, on a pu isoler le virus infectieux à de multiples reprises sur une longue durée (dans au moins deux cas, pendant ~500 jours), ou bien on a constaté que le virus accumulait des mutations génétiques au fil du temps tout en restant issu d’une même souche initiale. Ce dernier point – l’évolution génomique du virus in situ – est un signe clair de persistance, car il montre que le virus présent tardivement descend de celui du début chez le même patient (et non d’une réinfection par une nouvelle souche). Fait notable, on a observé dans ces infections persistantes des mutations récurrentes touchant les régions du virus reconnues par le système immunitaire (notamment dans la protéine Spike), ce qui suggère une évolution convergente vers l’échappement immunitaire dans le corps de ces patients. Par ailleurs, un cas a montré qu’un variant atypique du SARS-CoV-2, évolué pendant l’infection prolongée d’une personne immunodéprimée, a pu ensuite être transmis à d’autres individus. Ainsi, bien que ces infections au long cours restent rares, elles peuvent contribuer à une évolution accélérée du virus et à l’apparition de nouveaux variants divergents au niveau de la population.

En résumé, une infection persistante par le SARS-CoV-2 se caractérise par une réplication virale qui se prolonge au-delà de la phase aiguë habituelle. Les auteurs insistent sur le fait que, malgré leur importance clinique et épidémiologique, ces infections persistantes ont été jusqu’à présent peu étudiées. Leur article vise justement à combler ce manque, en soulignant les principales lacunes de connaissances et en proposant des pistes pour améliorer le diagnostic, la prise en charge et la surveillance de ces infections particulières.

Un défi de définition et de diagnostic

Vers une définition élargie

Il n’existe pas encore de consensus officiel sur la définition précise d’une infection persistante à SARS-CoV-2, et la littérature disponible consiste surtout en des rapports de cas isolés ou de petites séries. Cela rend difficile la synthèse des caractéristiques cliniques communes, l’estimation de la fréquence du phénomène, l’identification des facteurs de risque et l’élaboration de stratégies de diagnostic et de traitement. Une définition avait été proposée par certains auteurs, exigeant une détection prolongée d’ARN viral plus des signes cliniques et radiologiques de COVID-19, chez un patient immunodéprimé. Les auteurs du présent article jugent cette définition trop restrictive. En effet, ils notent que certaines infections persistantes se produisent sans symptômes évidents ni anomalies radiologiques, et que des cas ont été décrits chez des personnes sans immunodépression connue. Autrement dit, limiter la définition aux seuls patients immunodéprimés et symptomatiques risque d’ignorer une partie du problème.

Les auteurs préconisent donc une définition plus large et pratique, qui permette d’identifier le plus de cas possible, quitte à affiner plus tard. Concrètement, ils suggèrent de considérer qu’il y a infection persistante si, au-delà de 30 jours après le début des symptômes, on observe au moins un des éléments suivants :

• Isolement du virus infectieux (virus compétent pour la réplication) à partir d’un prélèvement du patient.
• Accumulation de mutations du génome viral au cours du temps, au sein d’une lignée virale qui reste la même qu’au départ (même souche d’infection initiale).
• Charge virale significative persistante : par exemple, un test PCR restant fortement positif (valeur du cycle seuil Ct ≤ 30) pendant 30 jours ou plus, ou un test antigénique qui reste positif sur la durée. (Un Ct bas reflète une quantité élevée de virus, voir encadré ci-dessous).
• Présence d’ARN subgénomique viral détectable au-delà de 30 jours (ce fragment d’ARN viral n’est présent que si le virus se réplique activement dans les cellules).
• Symptomatologie COVID-19 en cours ou prolongée (symptômes qui se maintiennent ou réapparaissent alors qu’on s’attendrait à la résolution de l’infection aiguë).

Encadré – Interprétation d’un Ct bas : en PCR, le résultat peut être donné sous forme d’un nombre de cycles (Ct pour cycle threshold) nécessaire pour détecter le virus. Plus ce nombre est bas (≤ 30), plus la quantité de matériel viral dans l’échantillon est élevée. Un Ct ≤ 30 est généralement associé à la présence d’un virus encore infectieux et à un test antigénique positif.

Cette définition élargie vise à distinguer une infection active prolongée d’une simple excrétion prolongée de débris viraux (non infectieux). Elle laisse aussi une part d’appréciation clinique au cas par cas, car tous les cas ne rentreront pas parfaitement dans des critères stricts. Les auteurs assument que la définition est volontairement large, estimant qu’au stade actuel il vaut mieux suivre un maximum de personnes ayant possiblement une infection persistante, afin d’en apprendre plus. À l’avenir, cette définition pourra être raffinée à mesure que l’on comprendra mieux l’histoire naturelle de ces infections.

Des formes cliniques variées

Au-delà de la définition purement virologique, les auteurs proposent un cadre pour classer les infections persistantes en trois catégories cliniques selon la présentation des symptômes:

• Infection chronique : le patient présente des symptômes constants et souvent progressifs (soit dominés par des symptômes respiratoires chroniques, soit des symptômes systémiques généralisés, soit une combinaison des deux)[30]. Les symptômes de COVID-19 persistent sans véritable répit, suggérant une infection active continue (ex. toux, essoufflement, fatigue qui perdurent et s’aggravent au fil des mois).
• Infection « rémittente et récidivante » : le patient connaît des phases d’amélioration (peu ou pas de symptômes) alternant avec des rechutes où réapparaissent des symptômes typiques de COVID-19[31]. En d’autres termes, le virus semble jouer à cache-cache : l’infection persiste de manière latente ou à bas bruit, puis ressurgit périodiquement en causant des épisodes de maladie aiguë.
• Infection asymptomatique ou paucisymptomatique : le patient ne présente aucun symptôme clair de COVID-19 (ou seulement des symptômes très légers et non spécifiques) malgré une présence prolongée du virus dans son organisme (mise en évidence par la détection répétée d’ARN viral)[29]. Ces infections silencieuses sont particulièrement difficiles à repérer. Les auteurs suggèrent qu’elles pourraient être à l’origine de certaines « lignées virales cryptiques » détectées dans les eaux usées, c’est-à-dire des séquences de SARS-CoV-2 très évoluées apparues sporadiquement sans qu’on identifie de patients correspondants[32].

Les frontières entre ces catégories ne sont pas absolument étanches : un même individu pourrait, au cours du temps, passer d’une forme asymptomatique à une forme symptomatique chronique par exemple, si l’infection évolue ou si son état immunitaire change[27]. Ces termes fournissent néanmoins un vocabulaire utile pour décrire la diversité des présentations cliniques observées.

Un phénomène probablement sous-estimé

Combien de personnes sont touchées ? Il est difficile à l’heure actuelle de quantifier la fréquence des infections persistantes, étant donné que la plupart des données publiées sont des études de cas et non des suivis systématiques[33]. Néanmoins, certaines études commencent à donner des indications, suggérant que le phénomène n’est pas anecdotique.

• Dans une cohorte de 382 patients atteints de cancers hématologiques (leucémie, lymphome…) et infectés par le SARS-CoV-2 en 2020-2021, environ 14 % avaient encore une détection d’ARN viral à 30 jours ou plus après l’infection initiale[34]. Il s’agissait de patients gravement immunodéprimés, ce qui indique que chez ces populations à risque, la persistance virale n’est pas rare.
• Une analyse d’envergure a été menée au Royaume-Uni auprès de plus de 70 000 personnes participant à une étude de suivi épidémiologique. En examinant les résultats de tests PCR répétés sur écouvillons nasaux, les chercheurs ont identifié 381 individus dont l’infection a duré au moins 30 jours, et 54 individus avec une infection durant au moins 56 jours[35]. À partir de ces chiffres, ils estiment que durant la première année de la pandémie (avant la vaccination et les traitements antiviraux), environ 1 infection sur 200 à 1 sur 1000 évoluait en infection persistante d’au moins 2 mois[36]. Autrement dit, cela correspondrait à 0,1 % à 0,5 % des infections – un faible pourcentage, mais compte tenu des millions de personnes infectées par le SARS-CoV-2, cela représenterait malgré tout un nombre substantiel de cas à l’échelle mondiale.

Ces estimations laissent penser que les infections persistantes pourraient être plus communes qu’on ne le pensait initialement[37], tout en restant heureusement une minorité des cas. Les auteurs soulignent que beaucoup de ces infections prolongées passent inaperçues ou ne sont pas signalées, pour plusieurs raisons : le patient peut être asymptomatique ou très peu symptômatique (et ne pas chercher de prise en charge)[38]; il peut avoir cessé de se faire tester après la phase aiguë en pensant être guéri; le clinicien peut ne pas reconnaître la possibilité d’une infection persistante (en confondant par exemple avec un « Covid long » non infectieux ou une réinfection)[39]; enfin, il n’y a pas de tests diagnostics standards post-phase aiguë pour détecter facilement une réplication virale qui perdure[39]. En pratique courante, les tests PCR sont binaires (positif/négatif) et ciblent généralement les voies respiratoires hautes ; on ne réalise pas de séquençage génomique de routine pour comparer les souches dans le temps, ni de culture virale sur le long cours. De plus, un test classique sur le nez ne détectera pas un virus qui se serait réfugié ailleurs dans l’organisme[40]. Tout cela contribue à un diagnostic insuffisant (under-ascertainment) du phénomène.

Les auteurs insistent donc sur la nécessité d’améliorer la surveillance de ces cas. Ils recommandent de maintenir un suivi des personnes à risque (immunodéprimés, voir section suivante) après leur infection initiale, au-delà de la période habituelle, afin de détecter une éventuelle persistance[41]. En résumé, l’infection persistante par SARS-CoV-2 est encore largement sous-estimée : elle est rare à l’échelle individuelle, mais non négligeable en termes de santé publique, et davantage d’études sont urgemment nécessaires pour mieux cerner son ampleur réelle[42].

Profils à risque : le rôle central de l’immunodépression

Une constante se dégage nettement des cas documentés : les personnes immunodéprimées représentent la grande majorité des patients chez qui des infections persistantes ont été observées[43]. Un système immunitaire affaibli (que ce soit en raison d’une maladie affectant les lymphocytes, d’un traitement immunosuppresseur, d’une greffe, etc.) a plus de difficultés à éliminer complètement le SARS-CoV-2, ce qui permet au virus de continuer sa route dans l’organisme.

Dans la littérature, la plupart des patients à infection persistante présentaient une déficience des lymphocytes B (les cellules productrices d’anticorps)[44]. Cela inclut par exemple des personnes atteintes de leucémies ou de lymphomes traités par chimiothérapie, ou ayant reçu des médicaments anti-CD20 (qui épuisent les lymphocytes B). Sans anticorps efficaces, le virus n’est pas neutralisé et peut persister. Cependant, ce ne sont pas les seuls concernés. Des infections persistantes ont aussi été rapportées chez des personnes vivant avec le VIH au stade avancé (système immunitaire très affaibli, CD4 très bas) et chez des transplantés d’organe sous forte immunosuppression[45].

Il est intéressant de noter que toutes les formes d’immunodépression ne confèrent pas le même risque. Par exemple, chez des patients vivant avec le VIH non contrôlé, une étude prospective a trouvé un délai médian de 32 jours pour obtenir un premier test négatif (PCR) du SARS-CoV-2, soit le délai le plus long parmi les groupes étudiés[46]. À titre de comparaison, chez des patients ayant une hémopathie maligne (comme une leucémie) ou ayant reçu une greffe de cellules souches ou d’organe, le délai médian de négativation était d’environ 16 jours, et chez ceux avec une déficience en cellules B isolée (par exemple immunodéficience humorale primitive ou maladie auto-immune traitée) d’environ 11 jours[47][48]. Une autre étude a montré que les patients sous multiples immunosuppresseurs (par exemple, effets indésirables d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, ou combinaison de plusieurs agents) mettaient significativement plus de temps à éliminer le virus (médians ~72 jours d’ARN détectable dans le nez, ~40 jours avec virus cultivable) par rapport aux patients avec seulement un déficit en cellules B ou une immunodépression moins sévère[49]. Ces données suggèrent que, si les déficits en anticorps favorisent la persistance, les immunodépressions plus globales ou multi-factorielles peuvent engendrer des persistances encore plus prolongées[50].

Les auteurs en concluent que la déficience en lymphocytes B à elle seule n’est peut-être pas le facteur de risque le plus extrême pour une infection persistante[51]. D’autres formes d’immunodéficience sévère (par exemple déficit combiné touchant aussi les lymphocytes T, comme dans le VIH avancé, ou immunosuppression médicamenteuse intense) pourraient conférer un risque tout aussi élevé sinon plus. Étant donné que la plupart des cas persistants connus ont été identifiés rétrospectivement et que les différentes études n’ont pas toujours les mêmes critères ni les mêmes populations, il est nécessaire de poursuivre les recherches pour mieux cerner quels types d’immunodépression ou quels profils (âge, comorbidités, etc.) sont les plus à risque[52].

En revanche, il est rassurant de constater que pour les personnes au système immunitaire normal, les infections persistantes semblent exceptionnelles. Quelques cas ont été décrits même chez des sujets sans immunodépression connue[53], mais ils sont très rares – il pourrait s’agir de facteurs de risque encore inconnus (prédisposition génétique de l’hôte, particularités du virus, etc.) dont l’identification reste à venir. Globalement, les personnes immunodéprimées sont en première ligne face à ce phénomène, ce qui plaide pour une surveillance accrue de ces patients lors d’une infection par le SARS-CoV-2, et pour des stratégies préventives (vaccinations à jour, traitements précoces) visant à éviter qu’une infection aiguë ne s’éternise chez eux[54].

Conséquences virologiques : un terrain propice à de nouveaux variants

Au-delà des implications pour chaque patient, les infections persistantes soulèvent une question cruciale : quel est leur impact sur l’évolution du virus SARS-CoV-2 lui-même ? Les auteurs expliquent de manière détaillée en quoi la persistance du virus chez un individu immunodéprimé peut offrir un « laboratoire » idéal à l’émergence de souches mutantes capables d’échapper aux défenses et aux traitements.

Évolution accélérée du virus dans l’hôte

Dans une infection aiguë classique, le SARS-CoV-2 ne dispose que de peu de temps pour évoluer entre deux transmissions. La transmission vers un nouveau hôte survient généralement quelques jours seulement après l’infection (2 à 7 jours en moyenne)[55], et le nombre de particules virales transmises est très faible (goulet d’étranglement d’1 à 3 virions en moyenne)[56][57]. De ce fait, le virus a peu d’opportunités d’accumuler des mutations entre deux personnes : les souches circulantes restent quasi identiques d’un hôte à l’autre et la diversité génétique intra-hôte est très limitée lors des infections courtes[58]. Cela ralentit le rythme d’évolution du virus au cours des chaînes de transmission normales.

En revanche, dans une infection persistante de longue durée, la dynamique est très différente. Le virus peut se répliquer pendant des semaines ou des mois chez le même individu, ce qui lui permet d’explorer davantage le paysage mutationnel. Qui plus est, chez un hôte immunodéprimé, le virus fait face à une pression de sélection modérée : le système immunitaire n’élimine pas efficacement toutes les variantes, ce qui laisse la possibilité à des mutants partiellement échappés de prendre le dessus[59][60]. On se retrouve avec une grande population virale évoluant dans l’hôte sous l’effet de pressions sélectives (immunitaires ou thérapeutiques) intermédiaires – suffisantes pour favoriser les variants les plus aptes, mais pas assez fortes pour stériliser l’infection. Dans ces conditions, le taux d’évolution du virus s’accélère nettement comparé à la normale[61]. En effet, des études de cas ont montré que chez des patients immunodéprimés en infection persistante, le virus accumule des mutations beaucoup plus vite que le taux d’évolution moyen du SARS-CoV-2 dans la population générale[61]. De plus, une modélisation mathématique a conclu que les variants préoccupants (variants of concern) ont plus de chances d’émerger via des infections chroniques au long cours que via de simples chaînes de transmissions aiguës successives[62].

Les auteurs rappellent que l’hypothèse selon laquelle certains variants majeurs du SARS-CoV-2 sont issus d’hôtes persistemment infectés est de plus en plus soutenue[63]. En particulier, l’origine du variant Alpha (apparu fin 2020 au Royaume-Uni) et surtout du variant Omicron (apparu fin 2021) pourrait s’expliquer par une longue évolution intra-hôte plutôt que par une transmission normale. Omicron, par exemple, n’était pas un descendant direct du variant Delta qui circulait juste avant : les premières souches Omicron identifiées fin 2021 étaient génétiquement apparentées à des virus de mi-2020, avec plus de 50 mutations dont beaucoup dans la protéine Spike[64]. Le scénario plausible est qu’un virus de 2020 est resté en infection persistante chez un individu pendant plus d’un an, accumulant des mutations, et qu’il a fini par être transmis à d’autres fin 2021 sous la forme du variant Omicron hautement divergent[64]. Cette hypothèse de l’« incubateur humain » expliquerait pourquoi Omicron présentait une branche phylogénétique très longue (beaucoup de changements génétiques inexpliqués par l’horloge normale)[65][66] et pourquoi tant de mutations d’un coup, souvent non-synonymes (modifiant des acides aminés) et orientées vers l’échappement immunitaire (par exemple dans le domaine de liaison au récepteur ou le domaine N-terminal de Spike)[67].

Des mutations d’échappement immunitaire récurrentes

Les virus issus d’infections persistantes présentent fréquemment un profil génétique particulier : ils accumulent un grand nombre de mutations, en particulier des mutations dites d’échappement (non-synonymes) touchant la protéine Spike, la clé d’entrée du virus et cible principale des anticorps[67]. Par exemple, une méta-analyse a montré que des mutations survenant dans les variants préoccupants (comme la fameuse mutation E484K qui altère la reconnaissance par les anticorps) apparaissent à répétition et indépendamment dans différentes infections chroniques[68]. Cela signifie que, face à des pressions immunitaires similaires (par exemple l’absence d’anticorps neutralisants efficaces), le virus converge vers des solutions évolutives comparables chez différents patients[68].

Dans des cas extrêmes, on a observé que le virus pouvait évoluer chez un patient immunodéprimé pour échapper à des anticorps dirigés contre un variant qu’il n’avait même pas contracté initialement. Par exemple, chez des patients avec infection persistante et infection VIH non contrôlée, les virus ont acquis des mutations conférant une résistance aux anticorps spécifiques du variant Delta, alors même que l’infection datait d’avant l’émergence de Delta[69]. Cela illustre à quel point un virus hébergé longtemps dans un environnement immunitaire déficient peut explorer des voies d’évolution très diversifiées, y compris développer des caractéristiques de variants futurs.

Importamment, il a été documenté qu’un variant issu d’une infection persistante peut tout à fait retrouver une capacité de transmission et diffuser. Un exemple frappant cité par l’article concerne un patient immunodéprimé infecté par une souche dérivée d’Omicron BA.1 (début 2022) : le virus a continué à évoluer chez ce patient, accumulant de nombreuses mutations supplémentaires dans Spike, puis ce nouveau variant semble avoir été transmis à d’autres patients hospitalisés dans le même centre de traitement[70]. Cela prouve que les variants uniques générés chez un individu immunodéprimé peuvent conserver (ou retrouver) une « fitness » suffisante pour infecter d’autres personnes[71]. En l’occurrence, ce micro-événement de transmission a été contenu à l’hôpital, mais on peut imaginer que dans d’autres circonstances, un variant issu d’un patient chroniquement infecté puisse se propager plus largement dans la communauté.

Pression sélective des traitements

Outre la pression du système immunitaire lui-même, il faut considérer que les traitements antiviraux peuvent aussi exercer une pression de sélection dans les infections persistantes. Les patients immunodéprimés à risque élevé de Covid sévère sont justement ceux à qui l’on administre en priorité les antiviraux et anticorps disponibles. Durant la pandémie, au moins six anticorps monoclonaux différents ont été utilisés (seuls ou en combinaison) pour traiter ou prévenir le Covid-19 chez ces patients vulnérables[72]. Or, tous ces anticorps ont dû être retirés du fait de l’émergence de variants résistants au niveau de la population générale[73]. Ce phénomène s’est reflété à l’échelle individuelle : à plusieurs reprises, on a observé chez des patients immunodéprimés que le virus de l’infection persistante acquérait des mutations le rendant résistant aux anticorps monoclonaux administrés, y compris aux cocktails combinés[74]. En somme, traiter une infection persistante avec un anticorps unique peut aboutir à sélectionner une souche résistante dans le patient, souche qui pourrait ensuite, potentiellement, se transmettre.

Ce constat souligne un besoin crucial : il faut développer de meilleures thérapies pour éliminer le virus chez les personnes immunodéprimées en infection persistante[75]. Idéalement, ces traitements devraient éviter de favoriser des mutants résistants (par exemple en utilisant des combinaisons d’antiviraux pour rendre la barre plus haute pour le virus). Les auteurs notent que quelques cas rapportés suggèrent que des combinaisons thérapeutiques prolongées peuvent réussir à éradiquer le virus là où un seul traitement avait échoué, mais que des essais cliniques contrôlés sont nécessaires pour identifier les schémas optimaux[76].

Réservoirs de variants et autres virus

En résumé, un patient immunodéprimé avec infection persistante constitue un environnement propice à l’émergence de variants. Comme le résument les auteurs, la conjonction d’une réplication prolongée, de goulots d’étranglement relâchés (le virus n’est pas contraint de se transmettre vite), d’une pression immunitaire partielle et de la pression de traitements ponctuels favorise l’apparition de virus échappant au système immunitaire et plus agressifs[77]. Ces infections au long cours sont très probablement des sources importantes de nouveaux variants à l’échelle populationnelle[78]. Les auteurs vont jusqu’à suggérer que la prochaine variante préoccupante du SARS-CoV-2 pourrait tout à fait provenir d’une telle infection cryptique, plutôt que d’une évolution lente graduelle du virus courant.

Ils élargissent le propos en soulignant que ce mécanisme n’est pas propre au SARS-CoV-2 : d’autres virus généralement aigus peuvent donner lieu à des évolutions similaires chez des immunodéprimés. Par exemple, des virus de la grippe ou des norovirus (gastroentérites) ont été observés en train d’acquérir des mutations d’échappement antigénique ou de résistance aux antiviraux chez des patients en infection persistante prolongée[79]. Même dans la famille des coronavirus, on connaît des précédents : le coronavirus félin (FCoV) peut établir des infections chroniques chez le chat, et ses évolutions in vivo aboutissent parfois à l’émergence d’un virus muté provoquant une maladie aiguë mortelle (la péritonite infectieuse féline)[80]. Cela montre qu’une infection persistante peut profondément altérer la dangerosité d’un virus.

Des réservoirs viraux dans l’organisme : le rôle des tissus

Un aspect intrigant des infections persistantes de SARS-CoV-2 est la possibilité que le virus se cache dans certains tissus de l’organisme, formant des réservoirs internes d’où il peut continuer à se répliquer à l’abri du système immunitaire et des tests habituels. Les auteurs discutent de plusieurs indices en faveur de cette hypothèse des réservoirs tissulaires.

Indices d’une persistance hors des voies respiratoires

Dans plusieurs cas rapportés, on a constaté que la charge virale dans le nez ou la gorge d’un patient persistant n’était pas constamment détectable au cours du temps : il arrivait que le test PCR redevienne négatif ou faiblement positif, alors que dans le même temps d’autres prélèvements (par exemple des selles) restaient positifs[81]. Par ailleurs, lorsqu’on séquence le génome viral à différents moments chez ces patients, on voit parfois des changements génétiques non linéaires d’un échantillon nasal à l’autre : des souches avec des mutations nouvelles apparaissent, puis disparaissent, suggérant des allers-retours du virus entre différents compartiments du corps[82]. Ces observations sont difficiles à expliquer si l’on imagine que le virus ne fait que persister dans le nez de façon continue. En revanche, elles s’accordent avec un scénario où le virus persiste dans d’autres tissus (poumons profonds, tube digestif, etc.), d’où il peut périodiquement « ressemer » les voies respiratoires supérieures ; entre-temps, il peut temporairement devenir indétectable dans le nez[83]. Les auteurs postulent donc que le SARS-CoV-2 forme des réservoirs tissulaires en dehors de l’appareil respiratoire haut dans les infections persistantes[84]. Il s’agirait de zones de l’organisme où le virus reste présent et actif sur le long terme, même après la disparition des symptômes respiratoires.

Ce concept de réservoir n’a rien de farfelu : on sait que d’autres virus à ARN, normalement aigus, peuvent persister dans certains organes dits « sanctuaires immunitaires ». Par exemple, le virus Ebola (responsable de fièvres hémorragiques) peut survivre des mois dans l’œil ou les testicules de survivants, et finir par se réactiver plus tard ou être transmis sexuellement, bien après la guérison apparente[85]. Pour le SARS-CoV-2, dès 2020 des médecins ont suspecté que des tissus comme l’intestin pouvaient héberger le virus durablement, étant donné la positivité prolongée de certaines analyses de selles et la présence de symptômes gastro-intestinaux prolongés chez certains patients.

Aujourd’hui, un ensemble de données cliniques, virologiques et anatomopathologiques tend à confirmer l’existence de ces réservoirs. Voici quelques faits marquants :

• Persistance virale dans les poumons : Il a été observé que chez certains patients, l’ARN du SARS-CoV-2 peut persister dans les voies respiratoires inférieures (poumons) alors qu’il a disparu des voies respiratoires supérieures[86]. Cela signifie que le virus peut rester localisé dans le tissu pulmonaire sans plus être détectable par un simple écouvillon nasal.
• Isolement du virus infectieux dans divers organes (autopsies) : Des études d’autopsie ont permis d’isoler le virus vivant (infectieux) dans plusieurs types de tissus chez des patients décédés du COVID-19, y compris dans le cœur, les ganglions lymphatiques, le foie, la rate et le tube digestif[87]. Ces autopsies ont également montré une dissémination très large de l’ARN viral dans le corps – on en a retrouvé des traces dans de nombreux organes – et dans certains cas, de l’ARN viral était présent jusqu’à 230 jours après le début des symptômes[88][89]. Il s’agit là de patients décédés, mais cela confirme que le virus peut survivre de nombreux mois dans certains tissus.
• Évolution indépendante dans différents compartiments : Dans un cas, chez une personne immunodéprimée décédée 88 jours après l’infection initiale, les chercheurs ont trouvé des génomes viraux distincts selon les organes – par exemple, le virus présent dans le plasma sanguin différait de celui trouvé dans le poumon, le cœur, la rate, le rein, etc.[90]. De même, un autre cas décrit un patient (atteint de leucémie et ayant eu une greffe de moelle) décédé 9 jours après l’apparition des symptômes : on a identifié des souches virales compartimentées dans différents tissus[91]. Ceci suggère que le virus peut non seulement se propager dans divers organes dès les premiers jours de l’infection, mais qu’il peut y évoluer séparément dans chaque niche tissulaire. Cette compartimentalisation est une caractéristique connue de certaines infections persistantes (par exemple le VIH évolue différemment dans le cerveau vs le sang). Dans le cas du SARS-CoV-2, cela prouve qu’il a la capacité de coloniser l’organisme largement et d’y subsister dans des refuges internes.

Ces découvertes incitent les chercheurs à approfondir l’étude des réservoirs de SARS-CoV-2, notamment chez les personnes immunodéprimées. Les auteurs suggèrent de réaliser des autopsies ciblées pour rechercher explicitement la persistance virale dans les organes chez des patients immunodéprimés décédés, y compris si ceux-ci étaient considérés comme guéris du Covid et décédés d’une autre cause[92]. Cela permettrait de cartographier les sites possibles de latence du virus.

Comment le virus se dissémine-t-il dans le corps ?

Plusieurs voies peuvent expliquer comment le SARS-CoV-2 passe de son portail d’entrée principal (les voies respiratoires) à d’autres organes :

• Par la circulation sanguine (virémie) : Bien que le SARS-CoV-2 ne provoque pas généralement de virémie massive comme Ebola, il a été démontré que l’ARN viral est détectable dans le sang d’une proportion non négligeable de patients, en particulier chez ceux atteints plus gravement. Par exemple, une étude a trouvé de l’ARN viral dans le plasma de 100 % des patients en réanimation, de 52,6 % des patients hospitalisés hors réa, et même de 11,1 % des patients ambulatoires[93]. Plus récemment (fin 2023), des chercheurs ont réussi à cultiver le virus vivant à partir d’un échantillon de sang d’un patient ayant une infection à SARS-CoV-2 fatale[94]. Cela prouve que le virus peut, au moins dans certains cas, se propager par le sang et atteindre des organes distants (hypothèse hématogène)[95].
• Via des cellules immunitaires infectées : Des expériences in vitro ont montré que le SARS-CoV-2 peut entrer dans des monocytes (globules blancs circulants) et que ces monocytes infectés peuvent ensuite transmettre le virus à d’autres cellules cibles[96]. On sait que des virus comme le VIH utilisent les cellules du système immunitaire comme « cheval de Troie » pour disséminer l’infection dans l’organisme. Il est possible que le SARS-CoV-2 exploite un mécanisme similaire, en infectant transitoirement certains leucocytes qui vont migrer dans divers organes et y déposer le virus.
• Migration le long du tube digestif : Le virus inhalé peut également être avalé et se retrouver ainsi dans l’intestin. Le récepteur ACE2 (porte d’entrée du virus) est fortement exprimé sur les cellules de la muqueuse intestinale (notamment les entérocytes de l’intestin grêle)[97]. De plus, le système de clairance mucociliaire des poumons peut faire remonter le virus vers la gorge où il est dégluti. Ainsi, une atteinte du tractus gastro-intestinal est tout à fait plausible. D’ailleurs, un grand nombre de patients Covid présentent des symptômes digestifs et le SARS-CoV-2 est fréquemment détecté dans les selles. Une revue systématique a rapporté que dans 13 études sur 23, les chercheurs ont réussi à isoler le virus infectieux à partir de selles ou de prélèvements rectaux[98]. Cela indique que le virus peut être excrété par les voies fécales, potentiellement pendant longtemps chez certains individus. On suspecte même que des excréteurs chroniques via les selles pourraient être la source de certaines séquences virales hautement divergentes trouvées dans les eaux usées (les fameuses lignées cryptiques) sans correspondance avec les souches connues circulant dans la population générale[99].

En somme, le SARS-CoV-2 semble capable de se disséminer dans plusieurs organes via le sang et possiblement via des cellules migratrices. Une fois établi dans un tissu, il peut y former un réservoir relativement isolé. De là, il peut soit simplement persister de façon latente, soit ressortir plus tard et recirculer (par exemple, regagner les voies respiratoires, provoquant une rechute de symptômes)[100]. Les auteurs spéculent qu’un cycle de va-et-vient est possible chez certains patients : le virus persiste dans un organe, puis ré-émerge dans le nez ou les poumons à l’occasion, causant un regain de charge virale et de symptômes, avant de peut-être replonger en “sous-marin” dans un réservoir. Ceci pourrait expliquer les tableaux de COVID-19 récidivants chez des immunodéprimés.

Tous ces éléments indiquent qu’il reste beaucoup à comprendre sur la biologie de la persistance virale. Les auteurs appellent à des travaux supplémentaires pour élucider les mécanismes permettant au SARS-CoV-2 de subsister dans l’organisme, c’est-à-dire pour mieux connaître l’écologie virale de ce pathogène lorsque l’infection s’éternise[101]. L’un des points soulignés est l’intérêt de modèles animaux pour étudier ces phénomènes (voir plus loin la section Recommandations).

Implications cliniques : défis pour le diagnostic et le traitement

Du point de vue du médecin et du patient, les infections persistantes à SARS-CoV-2 posent des défis considérables. Identifier qu’un patient souffre d’une infection persistante active (plutôt que de séquelles non infectieuses ou d’une réinfection) n’est pas simple, et une fois le diagnostic posé, savoir comment le traiter efficacement l’est encore moins. Les auteurs décrivent ces défis et suggèrent des pistes pour y répondre.

Un diagnostic complexe

Distinguer Covid long et infection persistante : Il est important de noter la différence entre l’infection persistante et le fameux Covid long (également appelé condition post-Covid). Le Covid long se caractérise par des symptômes prolongés ou récurrents après l’infection aiguë, mais sans infection active en cours : le virus n’est plus détectable, ce sont des dysfonctionnements post-infectieux (inflammation, séquelles organiques, auto-immunité, etc.) qui causent les symptômes. Au contraire, dans une infection persistante, c’est le virus lui-même qui est toujours présent et qui contribue à la symptomatologie (même si certaines manifestations peuvent se chevaucher). En pratique, pour un patient donné, la frontière peut ne pas être évidente sans analyses poussées. Un immunodéprimé présentant des symptômes prolongés pourrait souffrir soit d’une infection chronique active, soit d’un Covid long classique – ou d’un mélange des deux – ce qui implique des prises en charge très différentes.

Limites des tests standards : Dans la clinique courante, une fois la phase aiguë passée, on ne réalise généralement pas de tests virologiques répétés si le patient va mieux. Et si le patient continue d’avoir des symptômes, on pense plus spontanément à un Covid long (non contagieux) qu’à une persistance du virus. Les tests PCR usuels ne fournissent qu’un résultat positif/négatif et, dans beaucoup de laboratoires, si le patient reste positif plusieurs semaines on n’a pas forcément l’information de la quantité de virus (les Ct détaillés ne sont pas toujours communiqués au clinicien). De plus, comme mentionné précédemment, les tests sont centrés sur les prélèvements nasopharyngés ; or si le virus se cache dans d’autres sites (poumon profond, tube digestif), un frottis nasal peut facilement passer à côté[40]. Tout cela fait que de nombreuses infections persistantes ne sont pas reconnues comme telles.

Propositions diagnostiques : Les auteurs appellent à développer des outils diagnostiques sensibles et spécifiques pour détecter une persistance virale[102]. Ils soulignent la nécessité de déterminer quels types d’échantillons biologiques prélever : en plus du nez/gorge, il faudrait envisager des prélèvements de selles, de sang, voire de biopsies tissulaires, selon les cas, afin de ne pas manquer une infection localisée[103]. Des régimes de tests améliorés (par exemple, tester à intervalles réguliers les personnes à risque, utiliser les données quantitatives de la PCR, réaliser des séquençages viraux pour vérifier l’apparition de mutations) permettraient de mieux estimer la prévalence des infections persistantes et de mieux comprendre leur évolution clinique[104][105]. En outre, établir clairement le diagnostic est indispensable pour adapter le traitement : on n’envisagera pas la même stratégie pour un patient dont les symptômes sont dus à un virus actif que pour un patient Covid long sans virus.

Les auteurs préconisent que l’infection persistante par SARS-CoV-2 soit reconnue comme un syndrome clinique à part entière[106]. Cela permettrait de formuler des recommandations cliniques spécifiques. Par exemple, ils suggèrent que les sociétés savantes élaborent des guidelines de prise en charge dédiées à l’infection persistante[107], tout comme il existe désormais des recommandations pour le Covid long. Ces guidelines aideraient les cliniciens à savoir quand suspecter une infection persistante, quels examens effectuer (ex : maintenir des tests PCR au-delà de 3-4 semaines chez un immunodéprimé toujours symptomatique, utiliser le séquençage pour distinguer persistance vs réinfection, etc.), comment isoler le patient, et comment le traiter.

Vers des traitements adaptés

Actuellement, il n’existe pas de traitement standardisé pour éradiquer une infection persistante à SARS-CoV-2 chez un patient immunodéprimé. Les médecins doivent innover au cas par cas en combinant les outils disponibles. Des cas ont rapporté l’utilisation prolongée d’antiviraux comme le remdesivir sur plusieurs semaines, ou l’administration de combinaisons de traitements (par exemple, l’association d’un antiviral et d’un anticorps monoclonal, quand ceux-ci étaient encore efficaces) pour tenter de surmonter le problème. Parfois, le plasma de convalescent (transfusion d’anticorps prélevés chez des personnes guéries du Covid) a été employé en désespoir de cause pour apporter une immunité passive. Ces approches ont eu des succès variables, certains patients finissant par négativer le virus, d’autres pas.

Les auteurs estiment qu’il est prioritaire de mener des essais cliniques ciblés pour identifier les meilleures stratégies thérapeutiques contre les infections persistantes[108]. Ils encouragent notamment d’évaluer des traitements combinés[76]. En effet, de par le risque d’émergence de résistance évoqué plus haut, il paraît logique d’attaquer le virus sur plusieurs fronts simultanément (par exemple, associer un antiviral comme le nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) avec un autre ayant un mécanisme différent, ou ajouter des immunothérapies). Des cas anecdotiques ont montré qu’une combinaison pouvait réussir là où un seul agent avait échoué[76]. De plus, il faudra développer de nouvelles générations d’anticorps monoclonaux efficaces sur les variants récents, car ceux de 2021-2022 ne le sont plus du tout.

Les auteurs mentionnent aussi l’importance de stratégies pour prévenir les infections persistantes[109]. En particulier, maintenir à jour la vaccination des personnes immunodéprimées et leur administrer un traitement antiviral précoce en cas d’infection pourrait diminuer le risque qu’elles développent une infection de longue durée[54]. En prophylaxie, l’utilisation d’anticorps monoclonaux en prévention (ex : tixagévimab/cilgavimab, connu sous le nom d’Evusheld) avait été une voie explorée, mais l’émergence d’Omicron y a mis un frein car les variants y étaient résistants. Néanmoins, dès que de nouveaux anticorps monoclonaux efficaces seront disponibles, ils pourraient servir à protéger les plus vulnérables et éviter que le virus ne s’installe chroniquement.

Enfin, pour accélérer les progrès, les auteurs appellent les institutions et les bailleurs de fonds à faciliter les collaborations multicentriques[110]. Un seul hôpital ne verra que quelques cas d’infection persistante, trop peu pour tirer des conclusions solides. Il faut donc monter des études collaboratives rassemblant les cas à travers plusieurs centres, et partager les données pour qu’ensemble la communauté scientifique et médicale puisse dégager des lignes directrices efficaces. En résumé, du côté médical, il est impératif d’améliorer la reconnaissance de ces infections, de développer des diagnostics plus pointus et surtout de tester des traitements afin de disposer d’outils pour guérir ces patients et prévenir la persistance virale.

Implications en santé publique : surveillance et prévention des variants

Au niveau de la population, les infections persistantes posent un dilemme : elles sont peu fréquentes, mais si elles peuvent générer de nouveaux variants dangereux, il faut pouvoir les détecter et les contrôler pour éviter qu’elles n’alimentent la pandémie de façon cachée. Les auteurs plaident pour que la santé publique intègre cette problématique dans ses priorités.

Renforcer la surveillance génomique

Une des leçons de la pandémie de COVID-19 est l’importance de la surveillance génomique du virus : séquençage des tests positifs pour identifier l’apparition de variants, surveillance des eaux usées pour détecter la circulation de souches inconnues, etc. Les auteurs soulignent que cette surveillance doit se poursuivre et même s’adapter pour rechercher activement les signes d’infections persistantes[111][112]. À mesure que le dépistage de routine diminue dans la population générale (du fait de la baisse de la phase aiguë de pandémie), il faudra être astucieux pour collecter suffisamment de données : encourager le séquençage des échantillons cliniques de patients à risque, maintenir (et financer) les programmes de suivi des eaux usées, éventuellement explorer la surveillance de l’air ambiant dans certains lieux, etc.[113].

Les auteurs notent que pendant la pandémie, une collaboration inédite est née entre autorités de santé publique, laboratoires académiques et organisations de recherche pour partager rapidement les données de séquençage et réagir aux variants[114]. Il est crucial de pérenniser ces collaborations et d’y inclure un accent particulier sur la détection et l’analyse des cas d’infection persistante[114]. Par exemple, il faudrait mettre en place des méthodes pour repérer dans les bases de séquences les signatures caractéristiques de virus ayant évolué longuement dans un hôte (longues branches phylogénétiques, combinaisons de mutations inhabituelles). Lorsqu’un tel virus est détecté, cela doit alerter qu’il y a potentiellement un patient chroniquement infecté dans la communauté ou l’hôpital, ce qui permettrait d’essayer de l’identifier et de prévenir une transmission plus large.

Identifier et contenir les infections persistantes

Si l’on parvient à mieux détecter ces cas, via la surveillance ou via le suivi clinique ciblé, une question importante est de savoir comment les gérer pour éviter des contagions. Actuellement, il n’y a pas de guideline précise : on recommande souvent aux patients immunodéprimés ayant une PCR positive prolongée de rester isolés, mais cela peut durer des mois, ce qui est difficilement tenable humainement. Idéalement, si un patient est identifié comme porteur d’une infection persistante avec virus répliquant, des mesures d’isolement adaptées devraient être maintenues tant qu’on n’a pas obtenu de clairance virale. Cela peut impliquer des précautions particulières à l’hôpital (chambre individuelle, personnel protégé) ou la limitation des contacts proches en communauté.

Pour pouvoir statuer sur ces aspects, il faut d’abord quantifier le risque de transmission à partir d’un cas persistant. Les auteurs soulignent qu’en identifiant et en caractérisant davantage de cas persistants, on pourra déterminer combien d’entre eux finissent par transmettre le virus et dans quelles circonstances[112]. Par exemple, est-ce que la transmission ne se produit que dans un contexte de contact étroit (ex : même foyer, ou même service hospitalier pour des patients vulnérables) ? Y a-t-il eu des cas où un variant dérivé d’un patient chronique a diffusé dans la population générale ? Jusqu’ici, mis à part quelques clusters très limités (comme l’exemple de l’hôpital avec BA.1 dérivé), on n’a pas de preuve d’une large diffusion, mais cela pourrait être simplement parce que ces cas passent inaperçus sans séquençage exhaustif.

En tout état de cause, pour les auteurs, détecter et traiter efficacement les infections persistantes devrait être une priorité de santé publique de premier plan, non seulement pour améliorer le sort des patients concernés, mais aussi pour éviter la genèse et la propagation de nouveaux variants[115]. Autrement dit, il y va de la protection de la collectivité.

Apport à la prévision des variants

Un aspect très intéressant soulevé dans l’article est que l’étude des infections persistantes pourrait aider à prévoir l’évolution future du virus. En effet, les mutations qui apparaissent de manière récurrente chez les hôtes chroniques ou dans les lignées cryptiques des eaux usées se sont révélées parfois annonciatrices de celles qu’on a vues plus tard chez les variants émergeants au sein de la population générale[116]. Par exemple, on a détecté dans des séquences d’eaux usées des substitutions qui ont ensuite fait partie du profil des variants Alpha, Delta ou Omicron, avant que ces variants n’existent officiellement. De même, certaines mutations observées chez un patient persistant se sont retrouvées quelques mois plus tard dans un variant circulant largement[117]. Cela suggère que surveiller les évolutions du virus chez les immunodéprimés pourrait donner une longueur d’avance pour identifier quelles mutations confèrent un avantage au virus et pourraient donc apparaître à grande échelle[118]. Les auteurs encouragent ainsi à intégrer l’analyse des séquences provenant de cas persistants dans les programmes de « forecasting » (prévision) des variants, afin d’anticiper les trajectoires évolutives probables du SARS-CoV-2.

Conclusion : un appel à la recherche et à l’action

Cette étude publiée dans The Lancet Infectious Diseases met en lumière un versant moins visible de la pandémie de COVID-19 : celui des infections à SARS-CoV-2 qui s’éternisent chez certains patients, souvent immunodéprimés, avec des implications majeures à la fois pour la santé de ces patients et pour la communauté dans son ensemble. Les auteurs font valoir de manière convaincante que, même si elles sont rares à l’échelle individuelle, ces infections persistantes pourraient être plus fréquentes qu’on ne le pense et constituent en tout cas un problème qu’il est urgent d’aborder[37][115].

Pourquoi est-ce important ? D’une part, parce que chaque patient concerné est aux prises avec un virus qu’il n’arrive pas à éliminer, ce qui peut mener à des maladies prolongées, potentiellement graves, et nécessite des soins spécifiques – c’est un enjeu de prise en charge clinique individuelle. D’autre part, parce qu’à l’échelle collective, chaque infection persistante est un réacteur évolutif qui peut engendrer des variants échappant aux vaccins et aux traitements, avec un risque de rejaillir sur la population si ces variants se transmettent – c’est un enjeu de santé publique mondiale. Ignorer ces infections serait se priver d’une chance de prévenir de futures vagues dues à de nouveaux variants issus de ces réservoirs cachés.

Les auteurs lancent ainsi un appel à l’action clair envers la communauté scientifique et médicale. Ils identifient trois axes prioritaires de recommandations [42][119][120]:

• Recherche fondamentale et modèles expérimentaux : Il est indispensable de développer des modèles animaux reproduisant l’infection persistante[119][121]. Des pistes existent (hamsters dorés immunodéprimés, souris humanisées pour ACE2, etc.), et ces modèles permettront d’étudier de façon contrôlée comment le virus évolue dans un hôte immunodéficient, quelles mutations apparaissent, comment le virus se compartimente dans les organes, et quels sont les impacts pathologiques[122][123]. La recherche doit également explorer les mécanismes immunologiques de la non-clearance du virus, ce qui pourrait éclairer le développement de thérapies ciblées. Enfin, ces études in vivo devront évaluer la transmissibilité et la virulence des variants issus d’infections persistantes (par exemple, un variant qui a évolué chez un immunodéprimé est-il plus apte à causer une infection sévère ? plus apte à se propager ?).
• Médecine clinique : diagnostic et traitement adaptés : Il faut reconnaître l’infection persistante comme une entité clinique distincte et mettre en place des protocoles pour la diagnostiquer précocement et la traiter efficacement[120][102]. Concrètement, les auteurs recommandent de lancer des cohortes prospectives de patients à risque afin de constituer une base de preuves sur laquelle fonder des recommandations[102]. Parallèlement, il faut améliorer les outils diagnostics (tests multi-sites, suivi quantitatif des charges virales, séquençage de routine dans certains cas)[103] pour identifier sans ambiguïté une persistance virale. Sur le plan thérapeutique, des essais cliniques dédiés doivent évaluer les nouvelles thérapies (par ex. nouveaux anticorps monoclonaux à large spectre) et des combinaisons d’antiviraux[76]. L’élaboration de guidelines par des groupes d’experts est souhaitable pour standardiser la prise en charge (par exemple, quelle durée de traitement antiviral proposer, dans quels cas recourir à une bithérapie, etc.)[107][108]. Enfin, on ne le répétera jamais assez : la prévention est clé – assurer la vaccination à jour des immunodéprimés et administrer dès que possible les antiviraux lors d’une infection aiguë chez eux, pour minimiser le risque d’évolution vers une phase persistante[54].
• Santé publique : vigilance, surveillance et anticipation : Les systèmes de santé publique doivent intégrer le suivi des infections persistantes dans leur stratégie de contrôle du COVID-19. Cela passe par le maintien (ou le renforcement) des programmes de surveillance génomique – y compris la surveillance environnementale (eaux usées) – pour détecter précocement les lignées virales anachroniques qui trahissent l’existence de réservoirs chroniques[124][125]. Il faut également accroître la sensibilisation des médecins et du public à ce phénomène, afin que les cas suspects soient investigués plutôt que négligés. Identifier plus systématiquement les personnes en infection persistante permettra de mieux évaluer le risque de transmission à leur entourage et de mettre en place si besoin des mesures pour l’atténuer (par exemple, conseils renforcés d’isolement, suivi des contacts, etc.)[112][126]. Sur un plan plus large, l’étude des mutations accumulées dans ces infections pourrait enrichir les modèles de prévision de l’évolution du virus et aider à anticiper quels variants sont susceptibles d’émerger à l’avenir[116]. En somme, intégrer les infections persistantes dans la boîte à outils de la veille pandémique pourrait améliorer notre capacité à déjouer les prochains variants.

En conclusion, cette Personal View du Lancet Infectious Diseases insiste sur le fait que les infections persistantes par le SARS-CoV-2 représentent un enjeu réel de santé publique qui ne doit plus être ignoré[115]. Les auteurs appellent à prioriser la détection et le traitement de ces cas, tant pour le bien des patients immunodéprimés eux-mêmes que pour éviter de créer des opportunités au virus de contourner nos moyens de lutte et de revenir sous de nouvelles formes[115]. Il s’agit d’un message qui inspire à la fois de la vigilance et de l’espoir : vigilance, car nous apprenons que la bataille contre le COVID-19 inclut aussi ces formes cachées d’infection; espoir, car en reconnaissant ce problème et en y consacrant la recherche nécessaire, nous avons la possibilité d’améliorer la prise en charge de patients très vulnérables et de mieux contrôler l’évolution du virus à long terme. L’article se termine sur l’idée que s’intéresser aux infections persistantes du SARS-CoV-2 peut aussi servir de modèle pour d’autres maladies virales : cela créera des connaissances et des outils transposables à la lutte contre des virus comme la grippe ou les norovirus chez les immunodéprimés[127]. En somme, c’est un champ de recherche émergent qui pourrait renforcer notre arsenal face non seulement au COVID-19, mais aussi aux maladies infectieuses à venir. Et comme le disent en substance les auteurs, il est temps de s’y atteler sans tarder.

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Machkovech, H. M., Hahn, A. M., Garonzik Wang, J., Grubaugh, N. D., Halfmann, P. J., Johnson, M. C., Lemieux, J. E., O’Connor, D. H., Piantadosi, A., Wei, W., & Friedrich, T. C. (2024). Persistent SARS-CoV-2 infection: Significance and implications. The Lancet Infectious Diseases, 24, e453–e462. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00815-0